EHA速递：靶向治疗强强联合，为CLL患者带来更显著获益

作为久负盛名的血液学学术盛会，第29届欧洲血液学协会（EHA）年会将于2024 年6月13日至16日正式召开，届时数以万计的血液领域工作者将汇聚西班牙马德里，共同分享血液学领域最新前沿进展。急性淋巴细胞白血病（ALL）血液系统常见的恶性肿瘤，发病率较高，严重危害患者生存。在过去数年间，随着新的ALL治疗方案的兴起，ALL患者的生存逐渐改善。其中，贝林妥欧单抗作为全球首个获批的CD3-CD19双特异性抗体，开启了ALL免疫治疗的新时代。   本次EHA大会已披露3篇贝林妥欧相关口头报告和21篇研究摘要，研究方向主要集中于初治ALL患者，包括全程治疗，MRD阴性患者巩固治疗等前沿探索方向。本文精选出8篇贝林妥欧单抗在前沿探索领域中的研究新进展，特邀各位专家先睹为快。   贝林妥欧单抗在新诊断ALL全程治疗中的应用   摘要号：S113

  标题：BLINATUMOMAB ADDED TO PREPHASE AND CONSOLIDATION THERAPY IN ADULT B-ALL: A COMPARISON OF THE CONSECUTIVE HOVON-100 AND H-146 STUDIES   急性淋巴细胞白血病成人患者经贝林妥欧单抗诱导和巩固治疗后，完全缓解CR率达95%，MRD阴性率达91%，预估4年EFS率为57%，4年OS率为76%。   结果：本研究为单臂临床II期HOVON（H）-146研究的结果更新，研究共纳入71例新确诊的CD19+ 急性淋巴细胞白血病患者（含Ph+），中位随访时间43个月（33-62个月），患者中位年龄53岁（18-70岁）。55/71（77%）患者有≥1个高危因素。70例患者接受了贝林妥欧单抗完整的第一个周期治疗。经首个贝林妥欧单抗巩固治疗周期后，95%（56/59）患者达到CR，91%（51/56）患者实现MRD阴性。预估4年EFS率为57%。4年OS率为76%。Ph+ ALL患者（n=26）4年EFS率为68%，OS率为85%。Ph- ALL患者4年EFS率和OS率分别为49%和70%。26例患者成功接受异基因造血干细胞移植。当前研究结果（H-146）与既往H-100研究（不使用贝林妥欧单抗，密集化疗方案相同）相比，≤40岁患者的4年OS率为86% vs. 74%，预估4年EFS率均为61%；＞40岁患者的4年OS率为71% vs. 51%，4年EFS率为54% vs. 43%（图1）。     图1 根据年龄和Ph状态划分的患者EFS和OS率   与H-100研究结果相比，在诱导和巩固期化疗中加入贝林妥欧单抗可使患者有较好的预后，尤其>40岁患者获益明显。使用贝林妥欧单抗替代化疗，尤其在Ph+和老年患者中的使用，将成为未来的重要探索方向。   摘要号：P409   标题：BLINATUMOMAB INDUCTION THERAPY FOLLOWING REDUCED-DOSE CHEMOTHERAPY IN NEWLY DIAGNOSED ADULT PHILADELPHIA CHROMOSOME-NEGATIVE B-CELL ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA:MULTICENTRE, SINGLE ARM, PHASE 2 STUDY   成人Ph- B-ALL经降低剂量化疗联合贝林妥欧单抗诱导治疗后，复合完全缓解（CRc）率达94.3%，MRD阴性率达85.7%，预估1年OS和无进展生存（PFS）率分别为96.8%和79.4%。   结果：本研究为两阶段、单臂、临床II期（NCT05557110）研究，于2022年9月至2023年12月在中国江苏省5家白血病诊疗中心开展，旨在评估贝林妥欧单抗联合低剂量化疗方案在成人Ph- B-ALL中的疗效和安全性。主要研究终点为经1个周期诱导治疗后的CRc，次要研究终点为骨髓MRD、不良事件（AEs）和生存情况。共35例患者纳入研究，其中16例（45.7%）为青少年和青年（15-39岁），19例（54.3%）为中老年（40-65岁），48%患者有不良预后相关的细胞遗传/分子风险因素。经减毒化疗方案和贝林妥欧单抗治疗，总人群CRc为94.3%（95% CI：81–98），33例患者获得缓解。30/35例（85.7%）患者为MRD阴性。标准风险组和不良风险组患者的复合缓解率分别为100%（18/18）和88.2% （15/17）（P=0.23）。持续延长使用贝林妥欧单抗至4周，CRc达100%（95% CI: 90–100），所有患者实现CR。经9.3个月中位随访时间（IQR: 4.7–10.9个月），患者预估1年OS率为96.8%（95% CI: 85.0–99.4），1年PFS率为79.4%（95% CI: 63.5–89.5）。在与使用化疗诱导治疗的35例既往患者匹配分析结果显示，贝林妥欧单抗展现出优越的疗效和安全性，可改善患者生存。   贝林妥欧单抗联合低剂量化疗诱导方案能够有效治疗成人Ph-ALL，即使是有不良风险因素的患者也可实现缓解，有望成为前线治疗手段。   摘要号：P416   标题：BLINATUMOMAB ALTERNATING WITH LOW-INTENSITY CHEMOTHERAPY （LIC） IN OLDER ADULTS WITH NEWLY DIAGNOSED B-CELL ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA （ALL）: SAFETY RUN-IN FOLLOW-UP FOR THE PHASE 3 GOLDEN GATE STUDY   GOLDEN GATE研究中贝林妥欧单抗与低强度化疗（LIC）在诱导治疗阶段交替使用安全性整体可控，不良事件较轻且可逆，未出现因神经性不良反应而永久停药的病例。接受贝林妥欧单抗+LIC治疗的患者CR率达92.9%，CR患者中，11例（84.6%）MRD阴性。   结果：GOLDEN GATE研究为贝林妥欧单抗的关键Ⅲ期研究，旨在探究在诱导、巩固和维持阶段使用贝林妥欧单抗治疗的疗效。数据截止时间为2023年11月17日，中位治疗时间为6.7个月（0.2-20.1），14例患者接受贝林妥欧单抗+LIC治疗。中位年龄为70岁（57-78岁），其中7例（50.0%）>70岁，10例患者（71.4%）在诊断时有骨髓原始细胞比例≥为50%。6例患者发生了与贝林妥欧单抗相关的1级或3级神经毒性不良事件（AE），除1例患者外，其余均是可逆的。没有患者因神经性AE而永久停止贝林妥欧单抗治疗。没有出现3级以上的细胞因子释放综合征或与贝林妥欧单抗治疗相关的神经系统不良事件。未出现治疗相关性死亡病例。接受贝林妥欧单抗+LIC治疗的14名患者中有13名（92.9%）在治疗14周左右（完成C1和C2诱导治疗）获得完全缓解（CR）。CR患者中，11例（84.6%）MRD阴性（见图2）。    图2 总体患者的治疗反应   贝林妥欧单抗与LIC交替使用显示出良好的安全性，且对新诊断Ph-B-ALL的老年患者有效。   摘要号：P427   标题：COMBINATION OF THIRD GENERATION TKI OLVEREMBATINIB AND CHEMOTHERAPY OR BLINATUMOMAB FOR NEW DIAGNOSED ADULT PH+ ALL PATIENTS   贝林妥欧单抗与奥雷巴替尼联合治疗1年内成人Ph+ ALL患者OS率达100%，EFS为90%，表现出比奥雷巴替尼联合化疗更好的临床疗效。   结果：患者中位年龄为40岁。中位随访时间为16个月，所有患者在治疗一个周期后达到完全缓解（CR）。对于整个队列，28例患者（90.3%）在三个月内达到完全分子缓解（CMR）。在TKI+化疗队列中有16例（84.2%）患者3个月内实现了CMR，在TKI+BITE（贝林妥欧单抗）队列中有12例（100%）患者3个月内实现了CMR，所有队列1年总生存率（OS）为93.1%，无事件生存率（EFS）为78.4%，TKI+化疗队列的1年OS为96.2%，EFS为71.5%，TKI+BITE队列的1年OS为100%，EFS为90.0%。（见图3b和c）。    图3 患者的治疗反应   本研究显示了奥雷巴替尼联合化疗或贝林妥欧单抗治疗成人Ph+ ALL的疗效及安全性。临床结果显示患者获得良好的1年生存率和CMR。TKI+化疗组和TKI+BITE组均表现出良好的临床疗效，但TKI+BITE组比TKI +化疗组表现出更好的生存获益。   贝林妥欧单抗用于新诊断患者(MRD+/MRD-)的巩固治疗   摘要号：S112   标题：BLINATUMOMAB AS CONSOLIDATION IN A PAEDIATRIC PROTOCOL LEADS TO HIGH RATES OF END-CONSOLIDATION MRD NEGATIVITY AND EXCELLENT OUTCOMES IN AYA ALL – FINAL RESULTS OF THE ALLG ALL09 "SUBLIME" STUDY   贝林妥欧单抗作为ALL的巩固治疗显著提升79天MRD阴性率，79天MRD阴性患者2年无事件生存率（DFS）和总生存率（OS）达到100%.   结果：从2019年4月到2022年4月，共有55名患者入组，中位随访时间为739天（638-932天）。中位年龄为25岁（16-39岁）。54.5%为男性患者。在初次就诊时，91%的患者白细胞计数（WCC）低于100 x 109/L，7.3%存在髓外疾病，其中5.5%有中枢神经系统疾病。在79天时，52名可评估的患者均达到了形态学完全缓解（CR），MRD阴性率从ALL06方案的60%提高到ALL09队列的70.8%（p=0.025）。79天MRD阴性队列的2年DFS和OS均为100%。   用贝林妥欧单抗作为巩固治疗与之前的ALL06方案相比，与第79天MRD阴性缓解率显著提升，患者以更快的速度进入到疾病治疗的下一阶段，并且最终获得了较为理想的2年DFS和OS率。   摘要号：S111   标题：BLINATUMOMAB FOR FIRST LINE TREATMENT IN INTERMEDIATE AND HIGH RISK DOWN SYNDROME B-CELL ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKAEMIA: INITIAL FINDINGS FROM THE ALLTOGETHER1 DS TRIAL 贝林妥欧单抗作为一线治疗用于具有中高风险罹患急性B淋巴细胞白血病的唐氏综合征患者群体时，与UKALL 2011试验巩固治疗方案相比，总体不良反应有所改善，且第1周期末的MRD清除率良好。 结果：从2021年3月至2023年12月，共33例新诊断CD19阳性，诱导后MRD阳性的B-ALL患者入组，患者年龄0-25岁。患者接受了两个28天周期的贝林妥欧单抗巩固化疗替代方案，治疗反应在第1周期的第15天和第28天，以及第2周期的第28天通过流式细胞术/分子技术进行评估，结果与来自UKALL 2011试验人群的结果进行对比。在入组患者中，39%（13/33）患者发生了CTCAE标准下的3/4级不良事件（AE），该比例显著低于UKALL 2011试验巩固治疗方案的不良事件发生率（77.3%,p= 0.0057）。中位随访时间为15个月（6.4-22.1个月），91%的患者（31/33例）第1周期治疗结束时未检测到微小残留病（MRD）。在最终随访阶段，未发现死亡/复发/继发肿瘤等事件。